Artigo escrito por Dr. Alberto Ambrogini acerca do tema “Infertilidade e o Tumor de Testículo“.
O câncer do testículo é a neoplasia sólida mais frequente em homens jovens, tendo seu pico de incidência na faixa etária dos 15 aos 35 anos. Os atuais tratamentos disponíveis, incluindo-se cirurgia, radioterapia e os protocolos de quimioterapia com cisplatina, ectoposido e bleomicina (PEB),propiciam altas taxas de cura, mesmo nos casos de doença com estadio avançado, onde a taxa livre de doença em 10 anos chega a 90%(1).
Com uma alta taxa de cura, a preocupação com os efeitos colaterais dos tratamentos empregados, objetivando melhor qualidade de vida, se acentuou. Tal preocupação se deu, principalmente, no tocante a infertilidade, já que a maioria dos pacientes não tem paternidade prévia ou se encontram em fases iniciais de relacionamento conjugal.
Este artigo de revisão enfoca a relação entre estas duas entidades, abordando inicialmente o impacto da doença e do tratamento do câncer de testículo sobre a infertilidade. Num segundo passo é analisada a infertilidade como primeira manifestação de tumor de testículo e, por fim, algumas possibilidades de abordagem da infertilidade neste grupo de pacientes.
Devido ao fato da maior incidência de tumor de testículo ocorrer em indivíduos jovens, a interferência sobre a fertilidade será baseada, assim como em muitos trabalhos, como alterações de parâmetros seminais e não através da definição clássica de infertilidade.
IMPACTO DA DOENÇA
FATOR ENDÓCRINO
O tumor de testículo, em geral, é endocrinologicamente ativo. A alteração mais frequente é a produção exacerbada da b-gonadotrofina coriônica humana (b-hCG) que ocorre em 70% dos tumores germinativos (2). Outras alterações hormonais frequentemente vistas são a elevação dos títulos de alfa-fetoproteína (especialmente nos tumores não seminomatosos),hormônio luteinizante (LH) e estrógenos, além da queda de produção de testosterona, que ocorre em até 32% dos casos (3)(4).
Apesar de dados conflitantes na literatura, a persistência de elevadas concentrações de b-hCG está associada a supressão da espermatogênese através do aumento de produção da inibina, com consequente redução dos níveis de FSH.(2)(5). A redução dos níveis de FSH ocorre também por um efeito inibidor, na hipófise, causado pelo aumento sérico dos estrógenos, resultando em diminuição da espermatogênese (6).
A elevação dos níveis de LH, embora possa ser devida a uma reação cruzada com o b-hCG, pode refletir um mecanismo compensatório da queda de função das células de Leydig em pacientes com tumor de testículo (4)(7).
FATOR AUTOIMUNE
Guazzieri (8) demonstrou a presença de anticorpos antiespermatozóides em 73% dos pacientes portadores de tumor de testículo previamente a realização de orquiectomia, taxa muito acima dos 8% encontrados nos pacientes normais do grupo controle.
Em outro estudo, levando-se em consideração pacientes portadores de tumor não seminomatoso de baixo estadio, foi evidenciada a presença dos anticorpos antiespermatozóides em 21% dos 52 pacientes estudados (9).
Ainda, pacientes com estadios avançados apresentam maiores taxas de anticorpos, que decaem após tratamento adequado (10).
Estes dados sugerem que efeitos tumorais locais, como aumento da temperatura escrotal secundária a neovascularização ou a presença de infiltração tumoral podem quebrar a barreira hematotesticular, induzindo uma resposta imune com consequente produção de anticorpos antiespermatozóides (7).
Recentemente, foi descrita a possibilidade de indução a produção de anticorpos antiespermatozóides somente pela presença de carcinoma “in situ” (CIS),sem presença de câncer invasivo (11).
FATOR INTRÍNSECO
Alguns dados sugerem haver um fator intrínseco comum relacionando o tumor de testículo e infertilidade, já que a espermatogênese pode estar comprometida inclusive no testículo contralateral.
Sabe-se que 50 a 80% dos pacientes apresentam alterações seminais no momento do diagnóstico de um tumor de testículo unilateral (12) e, a orquiectomia realizada nestes casos, é responsável pela melhora do padrão seminal em alguns pacientes, sobretudo naqueles em que o impacto na infertilidade é devido aos fatores hormonal e autoimune, que deixam de existir. Contudo, quando não existe melhora pode-se supor a presença de um fator intrínseco desconhecido ou a presença de CIS no testículo remanescente. Nestes casos, a orquiectomia é responsável pela redução do número de espermatozóides em níveis de 70 a 80% do valor pré-operatório, queda mais acentuada àquela esperada (13).
Berthelsen (2) encontrou anormalidades em 75% das biópsias realizadas em testículos contralaterais. Destas, a falência da espermatogênese foi vista em 10% dos casos e Síndrome das Células de Sertoli em 12%, fato extremamente importante no manejo e conduta da infertilidade.
A presença de CIS no testículo contra-lateral pode ser encontrada em até 5,4% dos pacientes (14),demonstrando alteração bilateral do epitélio germinativo. A persistência de concentrações elevadas de FSH após a realização da orquiectomia unilateral e previamente ao tratamento adjuvante pode identificar os possíveis portadores de CIS.
Uma alteração genética comum pode ser sugerida quando se leva em consideração o fato de que pais de pacientes portadores de tumor testicular, podem apresentar redução ou anormalidades da espermatogênese. Como suporte a esta premissa, tem-se a associação entre infertilidade e tumor testicular nos pacientes portadores de criptorquidia, fato que ocorre tanto no testículo criptorquídico quanto no contralateral (13).
FATOR PSICOLÓGICO
As alterações seminais decorrentes de stress psicológico e físico são bem documentadas e vivenciadas no dia-a-dia dos consultórios de Reprodução Humana e Urologia.
O testículo está associado a auto-imagem masculina tanto do ponto de vista reprodutivo quanto sexual e é afetada na quase totalidade dos casos, uma vez que a necessidade de tratamento implica na retirada do testículo acometido, como primeira abordagem terapêutica. Para alguns pacientes, o término do tratamento e a possibilidade de colocação de prótese testicular não são suficientes para reduzir o stress psicológico já que muitas vezes persiste o estigma de uma doença tumoral com possibilidade de recidiva, mesmo que remota.
Em um estudo, 23,5% dos pacientes analisados sentiam-se menos atraentes após a cirurgia e 29,4% relataram redução de satisfação nas relações sexuais (15).
Estes dados sugerem que alguns homens podem ser beneficiados com acompanhamento psicológico.
OUTROS
O catabolismo e a má nutrição, resultando em perda de peso podem contribuir para a redução da capacidade reprodutiva, por provável alteração do eixo hipotálamo-hipofisário secundário a elevações das catecolaminas e prolactina, causando redução da liberação de GnRH (16).
A administração de estrógenos durante a gestação pode, segundo Sharpe e Skakkebaek (17),causar no feto masculino uma maior incidência de hipospádia, criptorquidia, cistos de epidídimo, testículos hipoplásicos ao nascimento além de tumor de testículo e alterações seminais na fase adulta. Aproximadamente 30% dos fetos expostos ao DES apresentam alguma destas alterações.
O dietilestilbestrol (DES),primeiro hormônio desenvolvido para a administração oral, com alta potência estrogênica, foi prescrito em cerca de 4,8 milhões de gestantes nos EUA durante mais de 3 décadas desde a sua descoberta em 1940, apesar da existência de trabalhos na literatura evidenciando efeitos teratogênicos e carcinogênicos, publicados logo após a sua descoberta (18). O número de pessoas expostas ao DES pode ser sido maior que o descrito, uma vez que este hormônio também foi usado, no mesmo período, nas criações de gado e galinhas como fator anabilizante (18).
Além disso, outras drogas com atividade estrogênica encontradas nos pesticidas, herbicidas e inseticidas tiveram seu uso difundido em larga escala. Dentre estes, destaca-se o nematocide dibromocloropropano (DBCP),um agente alcalóide encontrado em pesticidas, que causa alteração genética das células da linhagem germinativa, podendo resultar em tumor testicular e infertilidade (18)(19).
De maneira geral, o mecanismo pelo qual o DES tem efeitos tão potentes no desenvolvimento dos fetos é que, ao contrário dos estrógenos naturais, o DES não é carreado por uma proteina para dentro das células, não havendo portanto mecanismos de restrição para a passagem do DES, inclusive, através da barreira placentária. As células fetais, da mesma forma desprotegidas da ação do DES, sofrem a ação estrogência, resultando em persistência do ducto mülleriano e interferência no desenvolvimento dos ductos mesonéfricos (wolfianos) (18).
IMPACTO DO TRATAMENTO
ACOMPANHAMENTO PÓS ORQUIECTOMIA
Nos pacientes portadores de tumor não-seminomatoso estadio I que tem: doença confinada a túnica albugínea, ausência de invasão vascular, normalização dos marcadores tumorais após a orquiectomia e ausência de doença metastática; pode-se adotar conduta espectante. Da mesma forma, a orquiectomia como monoterapia pode ser também realizada naqueles pacientes com tumor seminomatoso estadio I, que não desejam realizar radioterapia (RT).
Apesar das possíveis evoluções do padrão seminal após a orquiectomia, já discutidos anteriormente, a taxa de gravidez pode permanecer inalterada (20).
LINFADENECTOMIA RETROPERITONEAL
Os pacientes portadores de tumores não-seminomatosos estadio I, que não são candidatos a conduta espectante e aqueles com doença avançada que permanecem com massa retroperitoneal após a realização de quimioterapia, devem ser submetidos a linfadenectomia retroperitoneal (21).
A linfadenectomia retroperitoneal clássica é um procedimento realizado bilateralmente e de grande extensão, sendo responsável pela interrupção da integridade da cadeia simpática e do plexo pré-sacral, causando perda da emissão do semem e perda da ejaculação anterógrada em 80 a 100% dos pacientes (13).
Devido a isto, modificações na técnica foram incorporadas, com redução das áreas dissecadas, extendendo-se inferiormente até o limite máximo da artéria mesentérica inferior. Com a técnica de “nerve-sparing” pode-se assegurar a manutenção da ejaculação em 50% dos pacientes e preservar a emissão em até 90% dos casos de baixo estadio. Doença nodal avançada não é acompanhada com os mesmos índices de sucesso (22)(23).
RADIOTERAPIA
A radioterapia tem indicação nos pacientes portadores de tumores seminomatosos em estadios iniciais, como forma de tratar os linfonodos retroperitoneais, que podem estar acometidos mesmo no estadio I, em 10 a 20% dos casos.
A dose habitualmente empregada é de 4000 rads. Após 3 a 6 meses do término do tratamento radioterápico, todos os pacientes apresentam azoospermia. Melhora moderada é observada a partir do 9o ao 12o mês. Após 2 anos, 40% dos pacientes retornam ao “status” pré-tratamento. Pacientes com alterações seminais prévias a RT, apresentam pouca melhora, mesmo com seguimento de 2 a 3 anos (24).
QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia afeta o testículo tanto em sua função endócrina quanto a exócrina. O impacto e a duração da disfunção gonadal nestes pacientes depende da qualidade do semem prévia ao tratamento, idade, tipo de agente quimioterápico utilizado, dose e número de ciclos realizados (7).
De modo geral, utilizando-se o esquema clássico de PEB, a maior parte dos pacientes tornam-se azoospérmicos, por lesão das espermatogônias do tipo B, após 7 a 8 semanas do início do tratamento.Destes, 56% apresentam recuperação da concentração com níveis acima de 20 milhões após 24-36 meses pós-quimioterapia. Contudo, a melhora do espermograma já pode ser iniciada após 12 semanas, se não ocorrer lesão de toda a população de espermatogônias do tipo A. A elevação de FSH, indicativa de lesão das células de Sertoli, atinge um pico com 14 meses e normaliza, em metade dos pacientes após 2 anos (7)
A lesão gonadal pode ser explicada por alterações morfológicas das células germinativas em suas diversas fases de espermatogênese e por alterações genéticas sub-letais que podem acarretar defeitos congênitos futuros. Tem sido aceito que a quimioterapia também afeta as células de Sertoli em maior proporção que as de Leydig (7). Doses acumulativas maiores que 400 mg/m2 causam lesão gonadal irreversível (25).
Foi observado que pacientes com baixas concentrações de espermatozóides prévias a realização da quimioterapia, apresentam uma melhora mais acentuada quando comparados com aqueles que apresentam redução apenas moderada da concentração. Isto serviu como um modelo experimental de proteção da espermatogênese utilizado-se análogos de GnRH (13). Contudo o seu uso na prática clínica ainda é questionável.
Alguns trabalhos apontam uma ação benéfica de citoprotetores, como a amifostina, para evitar efeitos colaterais como nefrotoxicidade, dano de mucosas e toxicidade hematológica.
INFERTILIDADE COMO FATOR DIAGNÓSTICO DE TUMOR TESTICULAR
A infertilidade é uma das manifestações menos comuns de tumor testicular. Skakkebaek et al, 1981(26) mostrou que de 826 pacientes inférteis submetidos a biópsia, CIS foi encontrado em 9 doentes (1,1%),sendo que 4 pacientes desenvolveram tumor invasivo em um período de 5 anos.
Outro estudo em 2043 pacientes submetidos a biópsia testicular por azoospermia, oligospermia severa ou incidentalmente durante a realização de varicocelectomia, a porcentagem de pacientes com CIS foi de 0,39% (27).
Com o objetivo de identificar as relações de alterações seminais com tumor de testículo, Jacobsen (28),em uma análise de 32442 pacientes portadores de alterações seminais, identificou que 89 pacientes (0,27%) desenvolveram tumor testicular. Destes, 50 eram seminomas, 37 eram não-seminomas e 2 eram inespecíficos. O tempo a partir da análise seminal, onde identificou-se maior pico de incidência de tumor de testículo foi de 2 anos. Em relação ao padrão seminal, as anormalidades isoladas de motilidade ou de discreta alteração de morfologia, estavam associadas a uma menor incidência de tumor testicular quando comparados aos pacientes com alterações seminais múltiplas ou intensa alteração de concentração. Os pacientes azospérmicos que tinham paternidade prévia tiveram menor incidência de tumor quando comparados aos que não tinham filhos.
ASPECTOS GERAIS DE CONDUTA
CRIOPRESERVAÇÃO
Agarwal (29),comparou os parâmetros seminais pré e pós-congelamento de 34 pacientes com tumor de testículo com os de 30 pacientes voluntários que fizeram parte do grupo controle. A piora da qualidade seminal após o congelamento foi semelhante nos dois grupos. A presença do tumor estava correlacionada somente com a diminuição da qualidade seminal pré-congelamento, em especial, concentração e motilidade. Esta piora inicial é mais evidente nos pacientes portadores de tumores não seminomatosos.
Portanto a eficácia da criopreservação na qualidade seminal é a mesma para os pacientes portadores de tumor de testículo e deve ser oferecida a todos os pacientes que apresentarem espermatozóides móveis (30).
A obtenção do sêmem para a congelação não difere dos demais pacientes. Contudo, devido ao componente psicológico importante envolvendo a presença de doença tumoral e cirurgia mutiladora, a criopreservação pode ser também realizada a partir da aspiração do deferente e epidídimo durante a realização da orquiectomia (31).
DROGAS SIMPATOMIMÉTICAS / RECUPERAÇÃO URINÁRIA DE ESPERMATOZÓIDES / ELETROEJACULAÇÃO.
Pacientes submetidos a linfadenectomia retroperitoneal podem desenvolver ejaculação retrógrada. Nestes casos, o uso de drogas simpatomiméticas podem restabelecer a ejaculação anterógrada. As drogas mais utilizadas são a imipramina e a efedrina.
Nos casos de falha do tratamento medicamentoso, pode-se recorrer a captação dos espermatozóides em amostra de urina pós-ejaculação. Para minimizar os efeitos do ambiente ácido da urina, a alcalinização prévia da urina com bicarbonato de sódio deve ser realizada em todos os pacientes (7)(32).
Outra possibilidade a ser considerada é a eletroejaculação. A ejaculação retrógrada é a segunda indicação mais frequente da eletroejaculação, sendo superada somente pela lesão medular (33).
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